COVID: Los medicamentos antivirales (como Paxlovid) son un arma vital, pero su mal uso podría resultar contraproducente, dice científico

WASHINGTON.-La estrategia de "convivir con COVID" que persiguen muchos países se basa en gran medida en dos pilares clave.

Primero, que las vacunas continúan protegiendo a la mayoría de las personas de enfermedades graves. Y segundo, que donde no lo hagan, las personas recibirán tratamientos antivirales, como Paxlovid de Pfizer. Pero, ¿los antivirales actualmente disponibles son lo suficientemente efectivos, accesibles y duraderos?

Los avances en la investigación en el ámbito de las terapias antivirales desde que comenzó la pandemia han sido considerables. Al mismo tiempo, ningún medicamento es perfecto. La preocupación es que, si no se implementa correctamente, la eficacia y la longevidad de los tratamientos antivirales pueden verse comprometidas.

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Entonces, echemos un vistazo a lo que hay en el casillero de armas antivirales y cómo llegamos a este punto.

En 2020, la prioridad fue la reutilización de medicamentos (identificar medicamentos para otras afecciones que también podrían beneficiar a los pacientes con COVID). Siguió el éxito con medicamentos como la dexametasona. Este es un esteroide que contrarresta la inflamación que se produce como resultado de la respuesta inmunitaria hiperactiva del cuerpo durante una COVID grave.

Las cosas no fueron tan fáciles para los antivirales de acción directa, un grupo de medicamentos que se dirigen directamente al virus para suprimir la infección. La situación era tan desesperada al principio de la pandemia que agentes como la hidroxicloroquina y la ivermectina se probaron en ensayos clínicos y, como era de esperar, resultaron deficientes.

Sin embargo, surgió un candidato prometedor durante 2020. Remdesivir es un análogo de ribonucleótido (o "nuc") que imita los componentes básicos del material genético del virus. Envenena el proceso de copia al no permitir que se agreguen más enlaces a las cadenas de ARN. Remdesivir se desarrolló por primera vez como una cura potencial para la hepatitis C.

A pesar de que funcionó bien contra el SARS-CoV-2 (el virus que causa la COVID) en entornos preclínicos, los ensayos iniciales en pacientes con COVID grave fueron contradictorios.

Ahora sabemos que el COVID puede progresar con bastante rapidez de una enfermedad impulsada por virus a las graves consecuencias similares a la sepsis de una respuesta inmunitaria fallida. Por lo tanto, los antivirales de acción directa deben implementarse temprano. Un ensayo en el que se administró remdesivir a pacientes de alto riesgo poco después de la infección encontró una reducción del 87 % en el riesgo de hospitalización o muerte en comparación con un placebo.

Otro nuc, el molnupiravir, se incorpora dentro de las cadenas de ARN, generando una plantilla cargada de fármaco que corrompe la siguiente copia. Antes de la pandemia, se había explorado el molnupiravir para la influenza y otros virus. Contra COVID, redujo el riesgo de hospitalización y muerte, pero solo en aproximadamente un 30%, a pesar de tener un buen desempeño en entornos de laboratorio.

Paxlovid, producido por Pfizer, combina dos medicamentos diferentes. El nirmatrelvir, una versión modificada de un antiviral desarrollado originalmente para el SARS, evita que el virus se replique.

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El ritonavir no es un antiviral, sino un potente inhibidor del metabolismo hepático, lo que permite que el nirmatrelvir persista durante más tiempo en el organismo y actúe con mayor eficacia. En los ensayos, Paxlovid vio una reducción en las hospitalizaciones y muertes similar a remdesivir.

Paxlovid y molnupiravir se toman por vía oral, mientras que remdesivir se administra por vía intravenosa. Los estados de aprobación de estos antivirales de acción directa varían en las diferentes regiones, aunque remdesivir y Paxlovid están disponibles de manera bastante amplia. Si bien los tres medicamentos están aprobados condicionalmente y actualmente están disponibles en el Reino Unido, la disponibilidad de molnupiravir es más limitada en todo el mundo.

¿Quién puede acceder a los antivirales?

Aunque las vacunas han mejorado las cosas, múltiples condiciones de salud siguen asociadas con un mayor riesgo de COVID y una respuesta inmunitaria subóptima a la vacunación. Esta es la razón por la que el Reino Unido y otros países están dirigiendo antivirales principalmente a personas vulnerables.

Es posible que le receten antivirales si está hospitalizado con COVID (o lo atrapa en el hospital). Las personas de la comunidad pueden acceder a tratamientos antivirales si tienen una condición médica específica que los clasifica como extremadamente vulnerables.

Los grupos de pacientes y las organizaciones benéficas han expresado su preocupación por los criterios de elegibilidad limitados en el Reino Unido, que son más estrictos que los criterios para tres dosis iniciales de vacunas y protección.

Alternativamente, el ensayo Panoramic, ahora administrado a través de una red de médicos de cabecera, acepta personas mayores de 50 años o personas más jóvenes con ciertas condiciones médicas. Sin embargo, los pacientes tienen una probabilidad de 50:50 de recibir Paxlovid o molnupiravir frente a un placebo.

¿Deberíamos ampliar el acceso?

El aumento de los criterios de elegibilidad para los antivirales tendría un impacto favorable en la vida de muchas personas vulnerables, proporcionando una red de seguridad para permitir una interacción más segura con la sociedad. A pesar de los resultados del ensayo Panoramic, también puede reducir las muertes y enfermedades graves.

Pero los virus, especialmente los virus de ARN, pueden desarrollar resistencia a los fármacos de agente único. Si bien es relativamente raro, puede establecerse. Por ejemplo, vimos esto con el VIH cuando se trató con el primer fármaco antirretroviral, AZT.

Remdesivir, molnupiravir y Paxlovid son agentes únicos (aunque Paxlovid se compone de dos componentes, solo uno es un antiviral).

SARS-CoV-2 ha desarrollado resistencia a remdesivir en el laboratorio. Pero en esta etapa, a pesar del uso hospitalario generalizado, la resistencia en el mundo real sigue siendo baja.

Hemos visto informes de recaída o rebote viral (dar positivo a COVID nuevamente después del tratamiento antiviral de acción directa) con Paxlovid y molnupiravir. Esto podría explicarse por una resistencia transitoria o respuestas inmunitarias retrasadas, pero no lo sabemos. Pfizer ha informado que también se produjeron recaídas en los grupos de control (aquellos en el estudio que no tomaron el fármaco para comparar) durante los ensayos de Paxlovid.

Es importante destacar que es significativamente menos probable que los virus desarrollen resistencia a las combinaciones antivirales de acción directa.

Ampliando nuestro repertorio antiviral

"Somos afortunados de tener vacunas y terapias seguras y efectivas que reducen los riesgos individuales de COVID grave. Sin embargo, nuestra fructífera reutilización de antivirales de acción directa corre el riesgo de verse socavada por el uso excesivo", dice Stephen Griffin, profesor Asociado de Oncología Viral en la Universidad de Leeds.

Otros agentes que incluyen favipiravir (un núcleo anti-influenza) y remdesivir oral están en proceso de prueba y pueden resultar útiles. La investigación de nuevos agentes debe ser una prioridad y las combinaciones de agentes existentes deben explorarse con urgencia. Continuar con solo tres medicamentos aprobados sería miope.

"La capacidad de evolución del SARS-CoV-2 es preocupante y probablemente nos volverá a sorprender en el futuro. Los antivirales de acción directa deben formar parte integral de una estrategia de mitigación de múltiples niveles en las pandemias actuales y futuras", subrayó.

Artículo publicado en The Conversation