Las células inmunitarias que combaten el cáncer se agotan a las pocas horas de encontrarse por primera vez con los tumores: Nueva investigación

Una función clave de nuestro sistema inmunológico es detectar y eliminar patógenos extraños como bacterias y virus. Células inmunológicas como las células T hacen esto al distinguir entre diferentes tipos de proteínas dentro de las células, lo que les permite detectar la presencia de infecciones o enfermedades.

Un tipo de célula T llamada células T citotóxicas puede reconocer las proteínas mutadas en las células cancerosas y, por lo tanto, debería poder eliminarlas. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, las células cancerosas crecen sin control a pesar de la presencia de células T.

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La explicación actual que tienen los científicos sobre por qué las células T no logran eliminar las células cancerosas es porque se vuelven "agotadas". La idea es que las células T funcionan inicialmente bien cuando se enfrentan por primera vez a las células cancerosas, pero gradualmente pierden su capacidad para matarlas después de encuentros repetidos.

Las inmunoterapias contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control inmunológico y la terapia con células CAR-T, han mostrado un notable potencial al inducir remisiones duraderas en algunos pacientes con cánceres incurables. Sin embargo, estas terapias a menudo no logran inducir respuestas a largo plazo en la mayoría de los pacientes, y el agotamiento de las células T es un gran culpable.

Somos investigadores -Mary Philip y Michael Rudloff de la Vanderbilt University- que estudiamos formas de aprovechar el sistema inmunológico para tratar el cáncer.

Científicos como nosotros han estado trabajando para determinar los mecanismos que controlan qué tan bien funcionan las células T contra los tumores. En nuestra investigación recientemente publicada, descubrimos que las células T se agotan en cuestión de horas después de encontrarse con células cancerosas", indican.

Momento del agotamiento de las células T

Para cuando la mayoría de los pacientes son diagnosticados con cáncer, su sistema inmunológico ha estado interactuando con células cancerosas en desarrollo durante meses o años. Queríamos retroceder en el tiempo para descubrir qué sucede cuando las células T se encuentran por primera vez con las células tumorales.

Para hacer esto, utilizamos ratones genéticamente modificados para desarrollar cáncer de hígado a medida que envejecen, de manera similar a cómo se desarrollan los cánceres de hígado en las personas. Introdujimos células T citotóxicas rastreables que reconocen específicamente las células cancerosas de hígado para analizar la función de las células T y monitorear qué genes se activan o desactivan con el tiempo.

También utilizamos estas mismas células T rastreables para estudiar su respuesta en ratones infectados con la bacteria Listeria. En estos ratones, encontramos que las células T eran altamente funcionales y eliminaban las células infectadas. Al comparar las diferencias entre las células T disfuncionales de los tumores y las células T altamente funcionales de los ratones infectados, podemos centrarnos en los genes que codifican proteínas críticas que las células T usan para regular su función.

En nuestro trabajo anterior, descubrimos que las células T se vuelven disfuncionales con una estructura genética drásticamente alterada dentro de los cinco días de encontrarse con células cancerosas en ratones. Originalmente decidimos enfocarnos en los puntos temporales más tempranos después de que las células T se encontraran con células cancerosas en ratones con cáncer de hígado o melanoma metastásico, ya que pensamos que habría menos cambios genéticos. Eso nos habría permitido identificar los reguladores más tempranos y críticos de la disfunción de las células T.

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En cambio, encontramos múltiples señales sorprendentes de disfunción de las células T dentro de las seis a doce horas después de que se encontraran con células cancerosas, incluidos miles de cambios en la estructura genética y la expresión génica.

Analizamos los diferentes genes y vías reguladoras en las células T que se encontraban con células cancerosas en comparación con las células T que se encontraban con células infectadas. Encontramos que los genes asociados con la inflamación estaban altamente activados en las células T que interactuaban con células infectadas, pero no en las células T que interactuaban con células cancerosas.

Luego, observamos cómo evolucionaron con el tiempo los cambios genéticos iniciales en las células T. Descubrimos que los cambios tempranos en el ADN se estabilizaron y reforzaron con la exposición continua a las células cancerosas, lo que efectivamente "imprimía" patrones de expresión génica disfuncional en las células T. Esto significaba que cuando las células T fueron retiradas de los tumores después de cinco días y transferidas a ratones libres de tumores, aún permanecían disfuncionales.

Potenciando la capacidad de las células T para matar

En conjunto, nuestra investigación sugiere que las células T en los tumores no están necesariamente trabajando arduamente y agotándose. Más bien, están bloqueadas desde el principio. Esto se debe a las señales negativas que las células cancerosas emiten a su entorno circundante, lo que induce la disfunción de las células T, y a la falta de señales positivas como la inflamación, lo que resulta en una incapacidad para activar las células T al máximo.

Nuestro equipo está explorando estrategias para estimular las vías inflamatorias en las células T que se encuentran con células cancerosas para que funcionen como si estuvieran encontrando una infección. Nuestra esperanza es que esto ayude a las células T a eliminar sus objetivos cancerosos de manera más efectiva.

Artículo original publicado en The Conersation