Alzheimer: Desarrollan nuevo e innovador tratamiento para la enfermedad

Una nueva molécula desarrollada por investigadores de la Universidad Bar-Ilan ha demostrado su eficacia en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en sus etapas presintomáticas más tempranas y en la prevención de la progresión de la enfermedad.

Más de 55 millones de personas en todo el mundo vivían con la enfermedad de Alzheimer en 2020, según Alzheimer's Disease International. Se espera que esta cifra casi se duplique cada 20 años, alcanzando los 78 millones en 2030 y los 139 millones en 2050. En 2021, el Informe sobre el estado mundial de la OMS estimó el costo mundial anual de la demencia en más de 1,3 billones de dólares y anticipó que aumentaría a 2,8 billones de dólares para 2030, informa Sci Tech Daily.

Hasta la fecha, la mayoría de los medicamentos desarrollados para tratar la enfermedad de Alzheimer han fallado, en gran parte porque se dirigen a los biomarcadores equivocados y a las personas que ya muestran signos de la enfermedad. Sin embargo, una vez que aparecen los síntomas, es probable que muchas células cerebrales responsables de la memoria y la cognición ya estén dañadas y sin posibilidad de reparación.

El profesor Shai Rahimipour del Departamento de Química de la Universidad Bar-Ilan en Israel ha sido pionero en un enfoque diferente que utiliza la teranóstica para identificar y tratar los primeros signos presintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. El innovador enfoque de Rahimipour, que se muestra prometedor para detener la progresión de la enfermedad antes de que se produzca un daño irreversible en las células cerebrales, ha atraído una atención significativa en el mundo científico.

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Un enfoque diferente

En la enfermedad de Alzheimer, una pequeña proteína conocida como beta amiloide se pliega incorrectamente a intermediarios que se agregan en estructuras macromoleculares más grandes conocidas como fibrillas y placas.

Debido a que las placas son visibles bajo un microscopio, los científicos creyeron durante mucho tiempo que son responsables de dañar las neuronas en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Se invirtieron muchos ensayos clínicos y miles de millones de dólares durante más de un cuarto de siglo para generar moléculas y anticuerpos dirigidos y previniendo la formación de fibrillas y placas. Dichos tratamientos resultaron infructuosos y causaron efectos secundarios intolerables.

Con el tiempo, las fibrillas y las placas en sí mismas se consideraron no tóxicas y, en cambio, los intermediarios solubles anteriores conocidos como oligómeros ahora se consideran los culpables de esta enfermedad insidiosa.

Ensayos clínicos recientes que utilizan anticuerpos para oligómeros objetivos han mostrado resultados prometedores, y los anticuerpos Aducanumab y Lecanemab de Biogen/Essai han recibido la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).

Necesidad de una mejor terapia y herramientas

La controversia sobre la eficacia y los efectos secundarios notables, como microhemorragias e inflamación cerebral, resaltan la necesidad de una mejor terapia y herramientas para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer, para mejorar el estándar de atención. Además, la mayoría de los anticuerpos no llegan lo suficiente al cerebro porque la barrera hematoencefálica limita la penetración de proteínas y anticuerpos.

Rahimipour y su equipo han superado estas barreras mediante el desarrollo de pequeños péptidos cíclicos abióticos y fármacos que han demostrado su eficacia en modelos animales para diagnosticar la etapa presintomática temprana del Alzheimer y tratar la enfermedad dirigiéndose a los oligómeros.

Cuando estas moléculas se combinaron en un tubo de ensayo con la pequeña proteína amiloide beta, la generación de oligómeros se bloqueó por completo y no se produjo agregación posterior.

En la siguiente etapa, los investigadores incubaron neuronas humanas con los oligómeros tóxicos y los péptidos cíclicos. La mayoría de las neuronas permanecieron vivas, pero las del grupo de control que estuvieron expuestas a los oligómeros sin péptidos cíclicos resultaron gravemente dañadas y murieron.

Eficacia

A continuación, probaron la eficacia de los péptidos cíclicos en gusanos transgénicos C que desarrollan síntomas como los de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores observaron que alimentar a los gusanos con los péptidos cíclicos extendió drásticamente la supervivencia de los gusanos y eliminó la aparición de la enfermedad al prevenir la formación de oligómeros tóxicos tempranos, lo que sugiere que el proceso de agregación se puede detener en las primeras etapas de la enfermedad, incluso antes de que se formen los oligómeros.

Luego, los investigadores examinaron ratones transgénicos utilizando una versión radiactiva de los péptidos cíclicos para obtener un diagnóstico presintomático a través de la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), una técnica comúnmente utilizada en los hospitales.

Para su deleite, la molécula detectó por primera vez oligómeros beta amiloides tempranos en el tálamo (que transmite señales motoras y sensoriales a la corteza cerebral) de ratones presintomáticos antes de su propagación a otras partes del cerebro. Es decir, predeterminaron con éxito la aparición de la enfermedad antes de la formación de fibrillas y placas de amiloide, ¡y antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer!

Desarrollo fármaco

A continuación, los ratones transgénicos en la etapa presintomática se trataron con los péptidos cíclicos y se observaron a lo largo del tiempo las funciones de memoria y la cantidad de oligómeros de beta amiloide en el cerebro. A través de imágenes moleculares, los investigadores determinaron que los ratones no generaron cantidades sustanciales de oligómeros y, en consecuencia, no desarrollaron ningún signo de Alzheimer.

En estos modelos animales, de hecho, hemos detenido la enfermedad en sus primeras etapas, incluso antes de que se formen los oligómeros. Una gran ventaja de nuestras moléculas sintéticas, en contraste con los anticuerpos naturales, es que no son inmunogénicas y permanecen en el cuerpo por mucho más tiempo, por lo que es probable que se necesiten menos inyecciones o aplicaciones”, dice el Prof. Rahimipour. “Nuestro meticuloso régimen de experimentos no ha mostrado signos de toxicidad y que, a diferencia de los anticuerpos, las moléculas atraviesan muy bien la barrera hematoencefálica”, añade.

La investigación del Prof. Rahimipour se publicó recientemente en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences , en colaboración con colegas de la Universidad de Sherbrooke y la Universidad de Montreal en Canadá. Ahora está trabajando en el desarrollo de un fármaco apropiado para ensayos clínicos y preclínicos.

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